一、生物等效性結(jié)果的計算:

獲得預BE試驗原始數(shù)據(jù)（給藥后不同采血點的血藥濃度）后， WinNonlin軟件可首先協(xié)助我們進行生物等效性結(jié)果的計算：

? 將數(shù)據(jù)整理為WinNonlin軟件所需格式；
?將數(shù)據(jù)導入，使用非房室模型分析（NCA）板塊計算每例受試者藥代動力學參數(shù)，得Final Parameters Pivoted參數(shù)表，如下圖所示：

?  將NCA參數(shù)表導入生物等效性（Bioequivalence）板塊計算BE結(jié)果，如下圖所示：

結(jié)論：本試驗為3周期設計，但因未能滿足sWR≥0.294，故無法采用RSABE算法，只能按照ABE算法計算90%置信區(qū)間，但計算結(jié)果表明Cmax的90%置信區(qū)間下限偏低（74.72%＜80.00%），故本次試驗失敗，需重新擬定項目后續(xù)方案。

二、結(jié)果分析及后續(xù)方案擬定

?  Cmax的T/R值為91.79%，自制品與參比制劑體外溶出擬合度略低是導致體內(nèi)生物不等效的原因之一。

分析:假設只改變制劑體外擬合程度提高T/R值至98%（提高約6%），而不改變其他條件包括BE試驗整體方案，那按照現(xiàn)在的90%置信區(qū)間的浮動范圍，上下限各提高6%則其會變更為81-119%，下限雖然提高但剛好過線風險仍較高，同時上限也不低，所以僅調(diào)整自制品體外溶出速率無法保證下次BE試驗一定成功。

?  雖然Cmax的T/R確實不是很理想，但其90%置信區(qū)間亦較寬（約75~113%），這應該也是導致本次BE試驗失敗的原因之一。

分析:我們利用WinNonlin軟件在不改變制劑體外擬合程度的情況下，利用原有數(shù)據(jù)進行增大樣本量的投影計算，即：將n=12的原始數(shù)據(jù)重復為n=36的數(shù)據(jù)，整理后再次導入WinNonlin軟件進行生物等效性的預測計算，結(jié)果如下圖所示，90%置信區(qū)間范圍為82-102%，提高下限至范圍內(nèi)，同時縮小了上下限的范圍。
 

綜合以上分析結(jié)果，我們判斷本品需在提高自制品與參比制劑體外擬合程度的同時，增大樣本量方可較為安全地實現(xiàn)體內(nèi)生物等效。 同時，我們還利用WinNonlin軟件進行了2周期的模擬計算，將36例時的3周期數(shù)據(jù)更改為2周期（去掉每1例受試者的第2個參比制劑數(shù)據(jù)），再次導入WinNonlin軟件進行模擬計算，結(jié)果如下：
 

根據(jù)結(jié)果，2周期與3周期相比，90%置信區(qū)間浮動范圍無明顯差異，3周期并未體現(xiàn)出較2周期明顯的優(yōu)勢，故我司后續(xù)的BE試驗未采用3周期設計，而是更改為2周期，可以在保證BE試驗得到理想結(jié)果的情況下，顯著降低BE試驗人力、物力、財力的成本。

綜上所述:利用WinNonlin軟件我們對仿制藥X失敗的BE結(jié)果進行了充分分析，確定了后續(xù)如下方案：
(1) 處方略作調(diào)整提高體外溶出曲線擬合度；
(2) 增大BE試驗樣本量；
(3) BE試驗更改為2周期設計，不再使用3周期，減少沒必要的成本支出。

三、最終BE試驗數(shù)據(jù)

按照以上方案我司進行了正式BE試驗，順利地通過本品的一致性評價，最終BE等效性數(shù)據(jù)如下：
 

結(jié)語：Phoenix WinNonlin軟件是仿制藥一致性評價工作中不可缺少的工具，它能幫助我們對BE試驗數(shù)據(jù)進行更充分地分析，有利于我們更高效、低成本地完成仿制藥的生物等效性研究。

體內(nèi)外橋接中心

我公司體內(nèi)外橋接（IVIVR）平臺作為國內(nèi)首家IVIVR平臺，已被納入中關村高精尖產(chǎn)業(yè)協(xié)同創(chuàng)新平臺體系。

該平臺擁有全球廣泛應用的模型模擬軟件和藥動學分析軟件Phoenix WinNonlin、Gastroplus，同時借助其他手段，可實現(xiàn)體外藥學和體內(nèi)藥動學的科學橋接：利用體內(nèi)外相關性模型技術，使用體外溶出數(shù)據(jù)預測藥物在體內(nèi)吸收情況，明確項目在開發(fā)過程中的藥學目標；對文獻數(shù)據(jù)及生物等效性預試驗數(shù)據(jù)進行分析做出最佳的生物等效性試驗方案，旨在提高仿制藥的生物等效性試驗的成功率，縮短藥物的研發(fā)時間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本。

目前，該平臺已完成80余項體內(nèi)外模型建立、BE試驗預測，100余項臨床結(jié)果解讀，一次性BE通過率超過90%。
 

 

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